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勢頭正猛的新靶點CD73,是如何與PD-1+CTLA-4聯合發揮作用

2020-01-03 17:48

2019年12月23日美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心Padmanee Sharma研究團隊在Nature Medicine發表了《Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma》的文章,報道了研究人員用“反向轉化研究”的方法確定CD73是一種特定的免疫治療靶點,可以改善多形性膠質母細胞瘤對免疫檢查點療法的抗腫瘤免疫反應。


研究分析了五種不同腫瘤類型的94名患者,確定了在多形性膠質瘤細胞癌中CD73hi巨噬細胞的獨特種群,且在抗PD-1治療后仍然存在。研究人員將CD73巨噬細胞的基因與癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中的525個膠質母細胞瘤樣本進行比較,結果表明CD73高表達的巨噬細胞的基因特征與存活率下降相關。研究人員分析了5名接受過PD-1抑制劑Keytruda治療和7名未接受過PD-1抑制劑治療的膠質母細胞瘤患者,均發現了表達CD73的巨噬細胞簇,說明抗PD-1治療沒有使膠質母細胞瘤的微環境發生明顯改變。為進一步驗證CD73是否是影響多形性膠質母細胞瘤治療的關鍵因素,研究人員使用野生型和敲除了CD73基因的膠質母細胞瘤小鼠模型,并進行了不用藥、單獨使用PD-1抑制劑、聯合使用PD-1和CTLA-4抑制劑的三種不同治療方案。結果顯示,兩種小鼠模型中,聯合使用PD-1和CTLA-4抑制劑后小鼠的存活率顯著提高。更重要的是,敲除了CD73基因的小鼠使用PD-1和CTLA-4抑制劑聯合治療后,其存活率明顯高于野生型小鼠。


Fig.1 From 《Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma》


研究人員根據數據提出了一種針對膠質母細胞瘤用CD73、PD-1、CTLA-4阻斷聯合治療的策略。最后,研究人員還指出抗CD73抗體在臨床前和早起的臨床研究中都取得了良好的結果。


目前靶向CD73的藥物開發已有一定的進展,其中包括臨床一期和二期的8種藥物(6種生物藥和2種化學藥)。


如何經過層層篩選得到高質量的藥物呢?首先了解一下靶點抗原在其中的作用。


CD73是胞外-5'-核苷酸酶,一種存在于調節性T細胞表面的酶,有助于將具有免疫激活作用的ATP轉化為具有免疫抑制作用的腺苷,腫瘤微環境中的腺苷可以幫助調節性T細胞抑制并關停免疫活性。與調節性T細胞一樣,腫瘤細胞也可以表達CD73并釋放腺苷,從而降低抗腫瘤活性,抑制CD73可能刺激T細胞的活性。ACROBiosystems提供具有高酶活性的CD73靶點蛋白,蛋白經HPLC、BLI、ELISA、SPR等方法的驗證,并免費提供Protocol。


01
酶活

CD73可以有效的降解5'-磷酸腺苷(AMP)成腺苷,經實驗測得其酶活高于37,000 pmol/min/μg.

02
SEC-HPLC

Fig.2 The purity of Human CD73, His Tag (HPLC-verified) (Cat. No.?CD3-H52H7) was greater than 90% as determined by SEC-HPLC.

03
BLI

Fig.3 Loaded Anti-CD73 MAb (Human IgG1) on AHC Biosensor, can bind Human CD73, His Tag (Cat. No.CD3-H52H7) with an affinity constant of 0.179 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e).


04
SPR


Fig.4?Anti-CD73 antibody (Human IgG1)?captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human CD73, His Tag, HEK293 (Cat. No.?CD3-H52H7) with an affinity constant of 0.164 nM as determined in SPR assay (Biacore 8K).


05
ELISA

Fig.5 Immobilized Human CD73, His Tag (HPLC-verified) (Cat. No.?CD3-H52H7)?at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CD73 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.15-5 ng/mL.


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CD73蛋白產品


貨號 物種 標簽
CD3-H52H7 Human His tag
CD3-H82E3 Human His tag&Avi tag

CD3-M52H9

Mouse His tag


參考資料

1.?

2.?


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